金屬催化反應(yīng)小結(jié)

金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)是有機(jī)合成中常見的形成碳碳鍵的反應(yīng)，在有機(jī)合成中有著至關(guān)重要的作用。下面對(duì)之前發(fā)過的文章進(jìn)行整理，方便學(xué)習(xí)。點(diǎn)擊反應(yīng)的標(biāo)題，可以查看詳細(xì)內(nèi)容。

金屬催化的反應(yīng)中鈀催化的反應(yīng)是一類特別有用的反應(yīng)，它提供了一種形成碳-碳鍵的獨(dú)特的方法。這類反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)：1、不需要加入其他氧化劑催化；2、只需催化量的鈀催化劑。鈀催化的插羰反應(yīng)是這類反應(yīng)中應(yīng)用為廣泛的反應(yīng)之一，在這里我們將重點(diǎn)介紹它。

眾所周知，在格氏反應(yīng)中單質(zhì)鎂金屬與帶有sp3雜化碳原子的有機(jī)鹵化物（烷基鹵化物）反應(yīng)要比帶有sp2雜化碳原子的有機(jī)鹵化物（芳基和烯基鹵化物）反應(yīng)更容易。而與此相反，鈀的絡(luò)合物與含有sp2雜化碳原子的有機(jī)鹵化物反應(yīng)更容易。換句話說，烯基和芳基鹵化物非常容易與Pd(0)發(fā)生氧化加成反應(yīng)，從而生成含有鈀-碳б-鍵的絡(luò)合物中間體1；然后，不飽和化合物（例如：烯烴、共軛二烯、炔烴和一氧化碳等）插入到鈀-碳鍵之間；后，經(jīng)過還原消去或者β-氫消去反應(yīng)生成相應(yīng)的目標(biāo)化合物。與此同時(shí)，Pd(0)催化劑得以再生并開始新的催化循環(huán)。由此可見，正是因?yàn)樯闪诉@種含有鈀-碳б-鍵的絡(luò)合物中間體，才使得接下來的插入和金屬轉(zhuǎn)移過程變成可能。

實(shí)驗(yàn)證明，Pd的配合物比較容易與碘化物和溴化物發(fā)生氧化加成反應(yīng)。碘化物可以在不加入任何膦配體的條件下，只用Pd(dba)3、Pd(OAc)2甚至是Pd/C作催化劑即可發(fā)生反應(yīng)。而溴化物的反應(yīng)一般是需要膦配體的。但是氯化物在一般的條件下是非常惰性的，只有用較強(qiáng)給電子性的具有雙配位基（bidentate）的配體（如dppp），同時(shí)在非常劇烈的條件下才能發(fā)生反應(yīng)。例如氯苯的鈀催化反應(yīng)往往要加入Cr(CO)3，目的是利用它的強(qiáng)吸電子性活化Cl-C鍵。應(yīng)該指出的是，為了中和反應(yīng)生成的HX酸，堿（R3N、NaOAc、KOAc、Na2CO3、K2CO3等）的使用是必需的。

除了鹵化物以外，類鹵化物R-X = ArCO-Cl, ArSO2-Cl,Ar-N2+X-, R-OP(O)(OR)2, R-OSO2CF3(OTf), R-OSO2Rf (Rf = perfluoroaikyl), R-OSO2F,R-OSO2CH3和Ar-ArI+是很好的離去基團(tuán)，它們也能與Pd(0)發(fā)生氧化加成反應(yīng)從而形成芳基和烯基鈀配合物中間體。但是，這些離去基團(tuán)對(duì)于Pd(0)的反應(yīng)活性是各不相同的，它們中的某些化合物往往只能和某些特定的底物在非常特殊條件下發(fā)生反應(yīng)。

有用的類鹵化物是酚的三氟甲磺酸芳基酯和從羰基化合物派生出來的三氟甲磺酸烯醇酯。芳酰基鹵化物和磺?；u化物通過先與Pd(0)發(fā)生氧化加成反應(yīng)，緊接著脫去CO和SO2就形成了芳基鈀配合物。另外，苯的重氮鹽是形成芳基鈀配合物的活潑反應(yīng)源。

烷基鹵化物和Pd(0)的氧化加成反應(yīng)是非常緩慢的。而且，通過烷基鹵化物的氧化加成反應(yīng)得到的烷基鈀配合物經(jīng)過β-氫消除之后，反應(yīng)就停止在這一階段，而不再進(jìn)行插入或金屬轉(zhuǎn)移過程。對(duì)于炔基鹵化物來說，雖然沒有太多的文獻(xiàn)報(bào)道，但是炔基碘化物的確可以和Pd(0)反應(yīng)生成炔基鈀配合物。

另外還有鎳催化和銅催化的反應(yīng)也有幾個(gè)經(jīng)典反應(yīng)，下面都有介紹。

一、Buchwald_Hartwig反應(yīng)，布赫瓦爾德-哈特維希偶聯(lián)反應(yīng)(Buchwald-Hartwig cross coupling)

Buchwald–Hartwig芳胺化反應(yīng)是非常常用的由芳基鹵代物或芳基磺酸酯制備芳胺的反應(yīng)。此反應(yīng)的主要特點(diǎn)是利用催化量的鈀和富電子配體進(jìn)行催化反應(yīng)。另外強(qiáng)堿（如叔丁醇鈉）對(duì)于催化循環(huán)是至關(guān)重要的。

二、Cadiot-Chodkiewicz偶聯(lián)反應(yīng)

一價(jià)銅作為催化劑，端基炔和炔基鹵化物反應(yīng)生成非對(duì)稱性二炔的反應(yīng)

三、羰基化偶聯(lián)反應(yīng) Carbonylative Cross Coupling

利用一氧化碳能插入碳-金屬鍵這一特性，在偶聯(lián)反應(yīng)中同時(shí)引入羰基，生成酯，酰胺，酮，醇等產(chǎn)物。在有機(jī)合成中是一個(gè)非常有效率的反應(yīng)。常用于鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)。

我們知道一氧化碳很容易插入碳-金屬鍵之間。用鈀催化劑，有基鹵化物，一氧化碳，醇一起反應(yīng)會(huì)生成酯。用胺代替其中的醇會(huì)得到酰胺，用氫源替代醇會(huì)得到醛，換成有機(jī)金屬試劑就會(huì)得到酮。

四、Castro–Stephens偶聯(lián)反應(yīng)(Castro-Stephens Coupling)

炔化亞銅與芳鹵發(fā)生交叉偶聯(lián)，生成二取代炔及鹵化亞銅。 這個(gè)反應(yīng)由 C. E. Castro 和 R. D. Stephens 在 1963 年發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)在被大家所熟知的是其改良法Sonogashira偶聯(lián).

五、Chan–Lam C–X偶聯(lián)反應(yīng)，Chan-Lam-Evans偶聯(lián)反應(yīng)(Chan-Lam-Evans Coupling)

含有NH/OH/SH基團(tuán)的底物在弱堿條件下，在空氣中通過醋酸銅催化，與有機(jī)硼酸化合物氧化交叉偶聯(lián)進(jìn)行芳基，烯基和烷基化的反應(yīng)。

六、交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)(Cross Dehydrogenative Coupling (CDC))

在兩個(gè)底物的C-H被活化的情況下，利用氫acceptor(氧化劑)的作用，進(jìn)行的交叉型C-C偶聯(lián)反應(yīng)。如果氧化劑是分子狀的氧氣的話，理論上生成的副產(chǎn)物就是水而已，這樣這樣的反應(yīng)就是非常優(yōu)秀的綠色化學(xué)。因此，一旦實(shí)現(xiàn)的話這個(gè)反應(yīng)也被認(rèn)為是終極的，理想的反應(yīng)形式。

七、Eglinton偶聯(lián)

端基炔在化學(xué)計(jì)量（或過量）的Cu(OAc)2的催化下進(jìn)行氧化偶聯(lián)的反應(yīng)。此反應(yīng)是Glaser 偶聯(lián)反應(yīng)的一個(gè)變體。

八、Eschenmoser偶聯(lián)(Eschenmoser Coupling)

硫代酰胺通過烷基化生成vinylogous amides或者聚氨酯的手法。

九、Fukuyama偶聯(lián)反應(yīng)

有機(jī)鋅化合物和硫代酸酯在鈀催化劑下偶聯(lián)得到酮的反應(yīng)。此反應(yīng)是Tohru Fukuyama在1998年發(fā)現(xiàn)【Tetrahedron Letters. 39 (20): 3189–3192】，是新發(fā)現(xiàn)的經(jīng)典鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)。此反應(yīng)化學(xué)選擇性高，反應(yīng)條件溫和，所用試劑低毒。由于有機(jī)鋅試劑反應(yīng)活性較低，所以此反應(yīng)有很好的官能團(tuán)耐受度，酮，酯，硫醚，芳基溴，芳基氯和醛等此反應(yīng)條件下都可以穩(wěn)定存在。

Fujiwara-Moritani Reaction(藤原-守谷反應(yīng))

Pd催化劑存在下，對(duì)無修飾的苯環(huán)進(jìn)行的直接的烯烴化偶聯(lián)反應(yīng)。也是催化C-H活化的一個(gè)例子。反應(yīng)形式基本與Heck反應(yīng)相當(dāng)。

十、Goldberg偶聯(lián)反應(yīng)

銅或銅鹽催化下進(jìn)行芳酰胺化的反應(yīng)。此反應(yīng)早由德國女化學(xué)家、Fritz Ullmann 的妻子 Irma Goldberg 發(fā)現(xiàn)。但此反應(yīng)有一些缺點(diǎn)：（1）反應(yīng)溫度一般是140℃，甚至更高；（2）部分的反應(yīng)需要一個(gè)摩爾或更多的銅參與反應(yīng)；（3）一般需要在高極性而且毒性較大的溶劑中進(jìn)行。近年來，利用合適的配體，把銅的使用量縮減到了催化量。該反應(yīng)不需要使用昂貴的Pd金屬，在經(jīng)濟(jì)性上是十分有優(yōu)勢(shì)的。

十一、格拉澤偶聯(lián)反應(yīng)(Glaser Reaction)

格拉澤偶聯(lián)反應(yīng)（Glaser coupling），以研究者卡爾·格拉澤的名字命名。兩分子末炔在堿和銅鹽作用下，偶聯(lián)為雙炔。此反應(yīng)是古老的炔偶聯(lián)反應(yīng)。一價(jià)銅鹽為反應(yīng)所必需，常見的是氯化亞銅、溴化亞銅和乙酸亞銅。氨是經(jīng)典的所用堿，用于奪取炔的酸性CH質(zhì)子。溶劑可以是水或乙醇。反應(yīng)經(jīng)雙核的、含橋連的炔配體的銅絡(luò)合物中間體。氧氣用于銅催化劑的重新氧化。

十二、Heck 反應(yīng)，Heck反應(yīng)

鈀催化下對(duì)烯烴進(jìn)行烯基或芳基化的反應(yīng)。另外不含β氫的鹵代烴（主要是鹵化芐）也可發(fā)生Heck反應(yīng)，進(jìn)行烷基化。

十三、芳香雜環(huán)Heck反應(yīng)

芳香雜環(huán)作為受體的發(fā)生在分子內(nèi)或分子間的Heck反應(yīng)。

十四、重氮鹽參與的Heck 反應(yīng)圖片

芳基重氮鹽可以發(fā)生的反應(yīng)常見的就是Sandmeyer反應(yīng)可以制備鹵代芳烴，芳基酚或芳基腈，另外就是Balz-Schiemann反應(yīng)制備芳基氟化物，偶氮偶合反應(yīng)制備偶氮二芳基類化合物。1995年Beller等人報(bào)道了利用重氮鹽作為底物進(jìn)行Heck反應(yīng)制備芳基烯基化物，這是一種很實(shí)用的制備芳基烯烴的反應(yīng)，此類反應(yīng)不需要膦催化劑和胺，條件溫和。

十五、鈀催化的Hiyama偶聯(lián)反應(yīng)示例，檜山偶聯(lián)反應(yīng)（Hiyama Cross Coupling）

鈀催化下有機(jī)硅試劑和有機(jī)鹵代物或三氟甲磺酸酯進(jìn)行交叉偶聯(lián)的反應(yīng)。反應(yīng)中常常加入一種氟化物（TASF、TBAF）或堿（如氫氧化鈉、碳酸鈉）的活化試劑，否則反應(yīng)會(huì)很難進(jìn)行。催化循環(huán)和Kumada偶聯(lián)類似。

硅上的取代基通常必須是雜原子或者苯基。如果是三烷基甲硅烷，則難以形成硅酸鹽中間體，所以偶聯(lián)反應(yīng)較難進(jìn)行。硅具有低毒性的優(yōu)點(diǎn)，是一個(gè)很有潛力的反應(yīng)。

十六、Kagan-Molander偶聯(lián)反應(yīng)

上世紀(jì)70年代末，H. Kagan系統(tǒng)地的研究了二價(jià)鑭系金屬碘化物的還原特性，并在這一研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)在兩倍當(dāng)量的二碘化釤存在下溴代烷，碘代烷或TsO烷與醛酮反應(yīng)可以生成相應(yīng)的醇。初的反應(yīng)條件是以四氫呋喃為溶劑室溫下反應(yīng)24小時(shí)或回流幾小時(shí)。Kagan也發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)中加入催化量的氯化鐵可以明顯地減少反應(yīng)時(shí)間，而這一方法在后來被G.A. Molander進(jìn)一步的研究發(fā)展。在1984年G.A.Molander次報(bào)道了在分子內(nèi)發(fā)生的此反應(yīng)，ω-碘代酯在二碘化釤和催化量的三價(jià)鐵鹽的存在下發(fā)生分子內(nèi)的?；〈磻?yīng)，并進(jìn)一步發(fā)生此反應(yīng)生成復(fù)合多環(huán)脂烴?，F(xiàn)在此類反應(yīng)被統(tǒng)稱為Kagan-Molander二碘化釤介導(dǎo)偶聯(lián)。

十七、Kochi-Fürstner偶聯(lián)反應(yīng)(Kochi-Fürstner Cross Coupling)

鹵化芳烴?芳基三氟甲磺酸?芳基磺酸鹽與Grignard試劑在鐵催化劑的作用下進(jìn)行的偶聯(lián)反應(yīng)。氯化芳烴是該反應(yīng)好的底物。而溴化芳烴與碘化芳烴在該條件下優(yōu)先發(fā)生脫鹵素化反應(yīng)。

十八、Kumada偶聯(lián)反應(yīng)

Kumada偶聯(lián)反應(yīng)是1972年首先發(fā)現(xiàn)的Pd 或 Ni催化的偶聯(lián)反應(yīng)，此反應(yīng)是格氏試劑和烷基，烯基或芳基鹵代物偶聯(lián)的很經(jīng)濟(jì)的反應(yīng)，缺點(diǎn)是并不是所有的鹵代物都能與有機(jī)鎂化合物進(jìn)行反應(yīng)。Kumada偶聯(lián)在工業(yè)上的一個(gè)重要應(yīng)用是合成苯乙烯類衍生物，是低成本合成不對(duì)稱的聯(lián)芳基化合物的反應(yīng)。

本反應(yīng)與Negishi Coupling不同，可以直接和格氏試劑反應(yīng)，而不需要先轉(zhuǎn)化為有機(jī)鋅試劑。

Kumada（交叉）偶聯(lián)反應(yīng)（熊田偶聯(lián)；Kumadacoupling），又稱Kumada-Corriu（交叉）偶聯(lián)反應(yīng)，熊田-玉尾-Corriu偶聯(lián)反應(yīng)(Kumada-Tamao-Corriu Cross Coupling)。是指烷基或芳基格氏試劑與芳鹵或乙烯基鹵，芳基三氟甲磺酸酯等等在鎳或鈀催化下的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

十九、McMurry偶聯(lián)反應(yīng)

低價(jià)鈦[如TiCl3/LiAlH4生成的Ti(0)]催化羰基制備烯烴的反應(yīng)。此反應(yīng)是單電子轉(zhuǎn)移歷程。

二十、Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)

在鎳或鈀催化下有機(jī)鋅試劑和各種鹵代物或磺酸酯（芳基，烯基，炔基和酰基）進(jìn)行交叉偶聯(lián)的反應(yīng)。

反應(yīng)活性一般比較好、對(duì)烷基(sp3) 鋅化合物也能使用，官能團(tuán)兼容性好。

另外使用有機(jī)鋁或有機(jī)鋯的偶聯(lián)反應(yīng)也被稱為根岸偶聯(lián)反應(yīng)。