水氧穩(wěn)定的固體炔基鋅試劑的合成與應(yīng)用

雙取代炔烴在材料科學(xué)和藥物化學(xué)中具有廣泛的應(yīng)用前景，同時也是合成含有多官能團(tuán)烯烴的重要前體，以炔基金屬試劑為原料與不同親電試劑反應(yīng)是得到多取代炔烴的主要方法之一。目前，已有多篇文獻(xiàn)報道了通過芳香（雜）環(huán)、烯丙基和芐基鹵代物制備得到對水氧穩(wěn)定的有機(jī)金屬試劑，其中有機(jī)鋅試劑在高通量篩選生物活性分子中具有很好的前景，固相的Reformatsky烯醇化反應(yīng)已經(jīng)能夠很好地應(yīng)用于有機(jī)反應(yīng)中。此外，芳香（雜）環(huán)鋅試劑因在空氣中可以存在，在Co催化的偶聯(lián)反應(yīng)中使用廣泛。最近，來自德國慕尼黑大學(xué)的Paul Knochel教授課題組報道了一類新的水氧穩(wěn)定的炔基鋅試劑的合成，并以此出發(fā)成功合成了雙取代的炔烴。

作者通過末端炔與TMPZnCl?Mg(OPiv)2（3，TMP=2,2,6,6-四甲基哌啶）合成了炔基鋅試劑（1），對多種官能團(tuán)都具有很好地兼容性。初步研究表明，三甲基硅基乙炔（2a）與TMPZnOPiv?LiCl反應(yīng)可以得到炔基鋅試劑1a，但其穩(wěn)定性較差（空氣中放置4 h后僅保留44%的活性），他們猜測LiCl的存在可能導(dǎo)致鋅試劑的穩(wěn)定性較差。隨后他們使用芐基格氏試劑與TMPH在THF中反應(yīng)，然后加入Zn(OPiv)2，可以定量得到TMPZnOPiv（3），3與2a反應(yīng)可以得到炔基鋅試劑1a，并且在空氣中放置4 h后，仍然得到90%的收率（圖1）。通過這一方法，作者可以制備含有羰基、氰基、酯基等官能團(tuán)的炔基鋅試劑，這類試劑在空氣中放置4 h后仍然具有43-90%的反應(yīng)活性。

炔基鋅試劑的合成。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下來，他們將制備的炔基鋅試劑應(yīng)用到Negishi偶聯(lián)反應(yīng)中。通過條件篩選，作者最終確定Pd(dba)2與DavePhos配體結(jié)合具有最好的催化活性，在此條件下，一系列的芳香（雜）環(huán)碘代物、溴代物、氯代物都能夠與炔基鋅試劑發(fā)生反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物；此外，酯基、酰基、甲氧基、氰基、二級胺、酰胺等基團(tuán)都具有良好的兼容性，并且芳香雜環(huán)修飾的炔基鋅試劑參與反應(yīng)也具有理想的收率。

炔基鋅試劑1的Negishi偶聯(lián)。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

該類炔基鋅試劑也可以參與到其他過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)中。炔基鋅試劑1e與硫代羧酸酯7在Pd催化下可以得到炔基酮8；1j與烯丙基溴9經(jīng)由CuCN?2LiCl催化可以得到烯炔10；1c可以對醛親核加成得到炔丙基醇。

炔基鋅試劑的其他偶聯(lián)反應(yīng)。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

除此之外，他們發(fā)現(xiàn)炔基鋅試劑也可以發(fā)生Cu催化的Click反應(yīng)（CuAAC），區(qū)域選擇性地得到1,4-二取代三唑（圖4）。炔基鋅試劑1可以與芳基疊氮化物或者原位產(chǎn)生的芐基疊氮化物（芐基溴與NaN3反應(yīng)制備）在CuI催化下得到三唑的鋅試劑，與親電試劑偶聯(lián)得到多取代的1,2,3-三唑（6a-d）。

Cu催化的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

在此基礎(chǔ)之上，他們還將該反應(yīng)應(yīng)用到具有潛在抗腫瘤活性藥物18的合成中，化合物22與NaN3反應(yīng)原位得到芐基疊氮化物，與炔基鋅試劑1d偶聯(lián)得到關(guān)鍵三唑類中間體23，經(jīng)過后續(xù)反應(yīng)得到最終產(chǎn)物18

羧胺三唑18的合成。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

Paul Knochel教授課題組報道了一種合成炔基鋅試劑的新方法，該試劑對水氧具有良好的穩(wěn)定性以及官能團(tuán)兼容性，并可應(yīng)用于與多種芳基、烷基和?；呐悸?lián)反應(yīng)。該類鋅試劑同時也可以進(jìn)行Cu催化的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，并且在反應(yīng)中保留C-Zn鍵。他們通過Click反應(yīng)還可以得到藥物分子18，該試劑在藥物合成中具有很好的應(yīng)用前景。